华山医院检验科/中心实验室杨冬琴/关明团队于2025年2月在中科院一区Seminars in Cancer Biology杂志发表综述“Role of ubiquitination-driven metabolisms in oncogenesis and cancer therapy”。 该文回顾泛素化对代谢过程的影响，阐明泛素化在病理状态下对代谢途径中关键酶的调控功能。重点强调了泛素化驱动的代谢紊乱在癌症和肿瘤发生病因学中的作用，并突出了针对泛素化驱动的酶在癌症代谢中的潜在治疗功效，以及它们与免疫检查点抑制剂的联合应用及其临床应用。

        一个高度复杂的泛素蛋白酶体网络是肿瘤代谢调控的特征。E3连接酶/去泛素化酶与底物之间的相互作用具有高度的靶向特异性和不稳定性，这给靶向E3泛素连接酶的药物开发带来了相当大的障碍；而许多非泛素化驱动的代谢酶受到异常调控，靶向这些酶正成为新的癌症疗法的热点。此外，泛素化和去泛素化分子在肿瘤代谢中的具体作用可能因底物、组织类型或肿瘤分期而异。

        一些研究还表明，脂质代谢相关蛋白（包括 FASN 和 HMGCR）泛素化的减少和稳定性的增加与不同癌症类型的化疗耐药性有关。因此，调节 E3 连接酶或 DUB 的功能可能成为控制肿瘤化疗耐药性的一种有前途的方法（图1）。此外，泛素化驱动的新陈代谢会影响肿瘤免疫微环境，USPs抑制剂和PD-L1/PD1的联合应用显示出协同疗效。这些发现凸显了双重靶向泛素信号转导和免疫检查点蛋白在癌症治疗中的临床意义（图2）。

图1：泛素化在脂质代谢中的作用。

                     

图2：泛素化代谢酶抑制剂在癌症治疗中的作用。

        未来，在更多的临床环境中，针对泛素信号转导与代谢酶抑制剂和/或免疫疗法（包括抗体或细胞疗法）的结合将为癌症治疗带来更多益处。   

        该文还受到华山医院杨璨博士，华山医院黄林林硕士，美国俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心宋春华教授的全力支持。

原文链接：DOI: 10.1016/j.semcancer.2025.02.004

作者简介

第一作者 杨冬琴，华山医院中心实验室副研究员，硕士生导师。主要从事泛素化修饰及纳米酶在消化道疾病中的标志物鉴定及机制研究，先后在Cell Death Differ、Oncogene、Autophagy、Advanced Materials、mBio等一区杂志发表20篇余篇，授权专利3项。主持国家自然科学基金5项，上海市人才项目1项，先后担任中华医学会上海消化病分会和肿瘤分会青年委员。