乳房外Paget病是一种较为罕见的皮肤恶性肿瘤，多好发于男性，女性少见。常发生于50岁以上，病程缓慢，病期半年至十多年。其损害好发于顶泌汗腺分布部位，如阴囊、阴茎、大小阴唇和阴道，少数见于肛周、会阴或腋窝等处。由于病例稀少，长期以来对其发病分子机制和诊断一直罕有研究。

华山医院中心实验室与华山医院皮肤科的研究人员首次报道在乳房外Paget病肿瘤组织存在导致RAS/RAF和PI3K/AKT通路激活的原癌基因RAS、RAF、PIK3CA和AKT1的高频突变，这可能是这种皮肤肿瘤发生的重要机制。此类原癌基因突变与侵袭性Paget病密切相关，进一步研究发现，基因突变与抑制肿瘤细胞转移的基因CDH1的甲基化密切相关，因此推测这种遗传学和表观遗传学变异的相互作用在乳房外Paget病发生发展中扮演了重要较色。

在此研究中，研究人员收集了144例乳房外Paget病患者的肿瘤组织，采用直接测序法检测了KRAS、HRAS、NRAS，BRAF、ARAF、RAF1，PIK3CA，AKT1，CTNNB1和APC基因的突变热点区域。我们发现在这144例Paget病理组织中，27例携带RAS和RAF突变，50例携带PIK3CA和AKT1突变，但导致WNT通路激活的关键基因CTNNB1和APC未检测到突变。研究人员采用甲基化敏感性高分辨率熔解曲线和免疫组化分析CDH1在乳房外Paget病肿瘤组织，发现CDH1甲基化是钙蛋白表达降低的重要原因。此外，研究发现PIK3CA和AKT1基因突变与CDH1甲基化密切相关。

该发现有助于我们更好的理解乳房外Paget病的发病机制，为该病的诊断和治疗提供了新的思路。本研究已经在线发表在International Journal of Cancer杂志。

本篇文章的作者是我中心实验室的博士研究生康志华，通讯作者为中心实验室主任关明教授。